银杏叶提取物抗肿瘤机制

　　银杏叶提取物已被广泛应用于治疗心血管和外周血管灌注不足、过敏性痰病和神经性疾病等，最近研究证明银杏叶提取物对多种肿瘤具有抑制作用，其机制主要包括诱导凋亡、抗氧化和免疫调节等，银杏叶提取物抗肿瘤作用的具体研究对指导临床预防和治疗肿瘤有重要意义，对目前银杏叶提取物的抗肿瘤机制做一综述。

　　抑制肿瘤增殖，诱导肿瘤细胞凋亡

　　越来越多的研究表明，银杏叶提取物对肿瘤细胞的增殖有抑制作用，而且还能诱导多种肿瘤细胞的凋亡。研究发现，银杏叶提取物可以抑制人乳腺癌细胞（体内和体外）、人神经胶质瘤和肝癌细胞的增殖（体外），诱导人白血病细胞系U937的凋亡。在动物试验中，它还能对苯并芘（BP）诱导的鼠前胃肿瘤和二乙基亚硝胺（DEN）诱导的肝癌产生遏制作用。研究证明银杏叶提取物中的山萘酚和橡黄素是具有抗癌作用的活性物质，对于临床实践中减少药物有效用量以及减小副作用有重要的实际意义。

　　1、降低肿瘤细胞的表面标记物

　　外周型的苯二氮卓受体（Theperipheral-typebenzodiazepinereceptor，PBR）是一个高亲和力胆固醇连接蛋白，在一些特定的人恶性肿瘤和癌细

　　胞系中过度表达，是侵袭性肿瘤生长的有效表型标记物。在体内试验中发现银杏叶提取物761能减少裸鼠体内的异种移植物MDA-MB-231乳腺癌和u-87胶质瘤细胞系的PBRmRNA水平，虽然目前还无法解释PBR对癌症的初始和进展期的具体作用机制，但已证实了在一些特定癌细胞中PBR的过度表达与其侵袭性有关，而银杏叶提取物761能通过降低PBR的过度表达而减少这种侵袭性表型。

　　2、阻滞肿瘤细胞进入分裂期

　　细胞增殖是肿瘤不断增大的重要原因。P53是肿瘤抑制物，能通过影响细胞周期进而限制细胞的增殖。研究表明8O~320mg/L的银杏叶提取物761能提高P53的表达，以时间-剂量依赖性的方式增加GO/G1期的细胞数量并且减少G2/M和S期的细胞数量，因此，银杏叶提取物能通过提高P53的表达，使细胞滞留在G0/G1期，抑制肿瘤的生长。

　　3、促进肿瘤细胞的凋亡

　　诱导细胞凋亡是临床抗癌治疗的重要机理之一，涉及多个基因，多个信号通路的共同作用。其中线粒体信号通路由天冬氨酸蛋白水解酶（caspase-3）、p53和Bcl-2控制。easpase-3是一个重要的凋亡介质，能作用于细胞凋亡的线粒体信号通路的下游。不同浓度的银杏叶提取物761（0~320mg/L）孵育人结肠癌细胞（HT-29），结果显示，银杏叶提取物761能上调P53mRNA的表达，下调bel-2mRNA的表达，提高easpase-3的活性，增加HT-29细胞的凋亡率。因此，银杏叶提取物761对HT-29细胞的抑制作用与P53mRNA的表达的上调，bcl-2mRNA表达的下调，以及caspase-3活性的提高有重要联系。

　　抑制肿瘤细胞的迁移

　　肿瘤细胞的迁移是目前肿瘤治疗的一大难题，肿瘤内血管的生成则为肿瘤的转移提供了通路。研究证明银杏叶提取物761有抗血管生成作用，通过分析银杏叶提取物761体外以及鸡体内的抗内皮细胞增殖、迁移以及管状结构的形成过程发现，如果用酪氨酸磷酸酶抑制剂进行预处理后，银杏叶提取物761对ERK和上游激酶MEK（map.erkkinase）以及

　　（Raf）-1的抑制作用则被逆转，它同时逆转银杏叶提取物761对内皮细胞迁移的抑制作用。通过对Raf-MEK-ERKcascade上游酪氨酸磷酸酶的进一步研究发现酪氨酸磷酸酶的SHP-1是银杏叶提取物761的一个作用靶点。因此，银杏叶提取物761通过激活酪氨酸磷酸酶，抑制Raf-MEK.ERK信号通路进而产生抗血管生成。

　　抗氧化，清除自由基

　　抗氧化作用是重要的抗肿瘤机制之一，而且大量的研究表明由自由基造成的组织损伤和细胞结构的破坏对癌症的发生进程起着重要作用。研究发现小鼠胃癌前病变的模型组中，血清和胃黏膜中的SOD都下降，而由银杏叶提取物处理的小鼠组中，血清和组织中的SOD的活性都增加，并且高剂量的银杏叶提取物能显著地降低脂质过氧化反应并且减少血清和组织中的MDA。因此，银杏叶提取物对胃黏膜癌前病变进程的阻滞作用与它的抗氧化和自由基清除功能有重要联系。有学者研究发现银杏叶提取物761还能显著增加谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性。从而保护细胞膜结构和功能的完整性。

　　银杏叶提取物还能诱导谷胱甘肽-s-转移酶P1（Gluta-thione-S-transferase-subunit-P1，GST-P1）的生成，提高细胞GST的活性。GSTs是一类抗氧化酶，能催化谷胱氨肽和亲电化合物（包括内源性和外源性的活性氧和环境中的致癌化合物）的结合，GST-P1是GST的异形体，在试验中发现银杏叶提取物能诱导HepG2和Heplclc7细胞株中GST-Pl的表达，另有研究发现银杏叶提取物能通过Keapl-Nrt2-ARE信号通路诱导生成GST-P1，而银杏叶提取物如何与Keap1-Nrf2-ARE系统发生相互作用还有待进一步的研究。

　　对器官的保护作用

　　有毒的致癌物能造成器官的功能障碍和器质性损伤，银杏叶提取物能减少这些有害物质对机体的损害。有学者发现与单纯CCl4处理的小鼠相比，用银杏叶提取物预处理的小鼠能有效地阻止CCl4对肝脏的损伤，血清丙氨酸转氨酶（ALT）和谷草转氨酶AST的活性分别下降了54%和65%，而且银杏叶提取物还能减少肝脏的损伤范围。另外，临床研究表明银杏叶提取物能阻止和降低乳腺癌患者阿霉素诱导的心脏毒性。淀粉样B蛋白（amyloid13-peptide，A13）的积累能引起一定的神经毒性，而银杏叶提取物能减

　　少A13对海马神经元和PC12细胞的损伤，以及对Aβ衍生的传播配基多肽（Aβ-derived diffusible neurotoxic soluble ligands，ADDLs）的形成产生抑制。通过对人神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y cells的研究发现，银杏叶提取物能阻断AB诱导的细胞凋亡、ROS堆积、线粒体功能障碍，以及c-jun-N-ter-minal kinase（JNK）、extracellular signal-regulated kinase1/2（ERK1/2）和Akt信号通路的活化，从而发挥银杏叶提取物对神经系统的保护作用。

　　逆转肿瘤细胞的多耐药性

　　多药耐药（Multi-drugresistance，MDR）是恶性肿瘤化疗失败最普遍的原因，其机制之一是肿瘤细胞中过度表达P-糖蛋白。最近研究发现，由银杏叶提取物培养的细胞能通过不同的反应（如水解作用、环氧化作用、重排作用、羟化作用等）将紫杉烯转变为4种结构各不相同的代谢物。在4种代谢物中有1个烯类化合物表现出对MX-1/Taxol细胞明显的逆转MDR的活性，因此，银杏叶提取物可以通过生物转化作用逆转MDR，从而对银杏叶提取物的临床应用提供重要依据。

　　银杏是世界上珍贵的药用植物，近年来，国内外对银杏叶提取物（http://www.fuguantang.com/goods/1408.html）的研究不断深入，已有的研究证明了银杏叶提取物有抗炎、扩血管、降血脂、增加冠脉流量等作用，最近越来越多的学者转向了银杏叶提取物抗肿瘤作用的研究中，但银杏叶提取物抗肿瘤的作用机制复杂，本文对目前已知的作用机制进行了综述，更加全面的抗肿瘤作用还有待进一步的实验研究。值得注意的是，银杏叶提取物对肿瘤有抑制作用，但对正常组织细胞却没有伤害作用，因此，对银杏叶提取物进行深入研究和临床开发应用具有十分重要的意义。