来氟米特片(关平)

【药品名称】

通用名称：来氟米特片

商品名称：来氟米特片(关平)

英文名称：leflunomide tablets

【主要成份】 本品主要成分为来氟米特。

【成 份】

化学名：n-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-羧酰胺

分子式：c12h9f3n202

分子量：270.2

【性 状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

【适应症/功能主治】 适用于成人类风湿关节炎，有改善病情作用。

【规格型号】10mg*14s

【用法用量】由于来氟米特半衰期较长，建议间隔24小时给药。为了快速达到稳态血药浓度，参照国外临床试验资料并结合i期临床试验结果，建议开始治疗的最初三天给予负荷剂量一日50mg，之后根据病情给予维持剂量一日10mg或20mg。在使用本药治疗期间可继续使用非甾体抗炎药或低剂量皮质类固醇激素。

【不良反应】不良反应： 主要有腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶(alt和ast)升高、脱发、皮疹等。在国外临床试验中，来氟米特治疗1339例类风湿关节炎病人中，发生率≥ 3 %的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、高血压、厌食、腹泻、消化不良、胃肠炎、肝脏酶升高、恶心、口腔溃疡、呕吐、体重减轻、关节功能障碍、腱鞘炎、头晕、头痛、支气管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脱发、瘙痒、皮疹、泌尿系统感染等。以上不良事件均在安慰剂对照或阳性对照柳氮磺胺吡啶治疗组及mtx治疗组中发现，其中来氟米特治疗组以腹泻、肝脏酶升高、脱发、皮疹较为明显，在应用过程中应加以注意。  来氟米特片

【禁 忌】 对本品及其代谢产物过敏者及严重肝脏损害患者禁用。孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女。

【注意事项】 （1）临床试验发现来氟米特可引起一过性的alt升高和白细胞下降，服药初始阶段应定期检查alt和白细胞。检查间隔视病人情况而定。（2）严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝血清学指标阳性的患者慎用。用药前及用 药后每月检查alt，检测时间间隔视病人具体情况而定。如果用药期间出现alt升高，调整剂量或中断治疗的原则：①如果alt升高在正常值的2倍(<80u 2-3="">120u/ l)，应停药观察。停药后若alt恢复正常可继续用药，同时加强护肝治疗及随访，多数病人 alt不会再次升高。（3）免疫缺陷、未控制的感染、活动性胃肠道疾病、肾功能不全、骨髓发育不良(bone marrow dysplasia)的患者慎用。（4）如果服药期间出现白细胞下降，调整剂量或中断治疗的原则如下：①若白细胞不低于3.0×109/l，继续服药观察。②若白细胞在2.0×109/l一3.0× 109/l之间，减半量服药观察。继续用药期间，多数病人可以恢复正常。若复查白细胞仍低于3.0×109/l，中断服药。③若白细胞低于2.0×109/l，中断服药。建议粒细胞计数不低于1.5×109/l。（3）准备生育的男性应考虑中断服药，同时服用考来烯胺（消胆胺）。（4）在本品治疗期间接种免疫活疫苗的效果和安全性没有临床资料，因此服药期间不应使用免疫活疫苗。

【儿童用药】对儿童应用本品的疗效和安全性还没有研究，故年龄小于18岁的患者，建议不使用本品。

【老年患者用药】慎用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】来氟米特具有生殖毒性，能引起胚胎损伤。小鼠服用15毫克/公斤来氟米特，雄鼠精子畸形率明显升高，雌鼠吸收胚胎和死亡胚胎率增加，活胚率下降。因此，孕妇及哺乳期妇女禁用。有可能怀孕的孕龄妇女禁用。

【药物相互作用】 1.消胆胺和活性炭 志愿者和患者服用消胆或活性炭时，血液中m1水平显著下降。2.肝毒性药物 来氟米特和肝毒性药物合用时，不良反应增强。如来氟米特治后，未进行药物消除就服用肝毒性药物，也会导致不良反应增强。30例联合使用来氟米特和氨甲喋呤患者中，有5例患者转氨酶升高2～3倍，其中2例继续联合用药，另外3例停用来氟米特；另5例转氨酶升高大于3倍者，其中2例继续联合用药，另外3例停用来氟米特，研究结束10例患者转氨酶均恢复正常。所有患者均符合acr肝活组织检查标准。3.非甾体类解热镇痛药 体外试验显示：m1可使游离双氯芬酸和布洛芬浓度增加13～50%。但临床试验中，非甾体类解热镇痛药与来氟米特合并用药时，未出现不良反应增强现象。4.甲苯磺丁脲 体外试验显示：m1可使游离甲苯磺丁脲浓度升高13～50%，此临床意义还不清楚。5.利福平多剂量利福平和单剂量来氟米特联合应用，血液中游离m1较单独使用来氟米特提高40%，随着利福平的使用，m1浓度可能继续升高，因此来氟米特和利福平联合用药时，要慎重。

【药物过量】在小鼠和大鼠急性毒性试验中，口服来氟米特最小毒性剂量分别为200～500毫克/公斤和100毫克/公斤。如临床过程中出现药物过量或毒性反应，建议使用消胆胺和活性炭加速药物清除。

【药理毒理】 药理作用来氟米特为具有抗增殖活性的异噁唑类免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内、外试验表明，本品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物a771726(下称m1)而产生。遗传毒性：来氟米特ames试验、程序外dna合成试验、hgprt(次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶)基因突变试验结果均为阴性。另外，来氟米特在小鼠微核试验及中国仓鼠(在体)骨髓细胞试验中均未出现致染色体畸变作用，而来氟米特的次要代谢物4-三氟甲基苯胺(tfma)在ames试验、hgprt基因突变试验和中国仓鼠细胞(体外)染色体畸变试验中均出现该作用，但tfma在小鼠微核试验和中国仓鼠(在体)骨髓细胞遗传学试验中均未出现该作用。生殖毒性：来氟米特经口给药剂量高达4.omg/kg，对雄性和雌性大鼠生育力无影响。致癌性：在大鼠连续2年口服来氟米特达最大耐受剂量6 mg/kg(按auc计算，约为人m1最大全身暴露量的1/40)的试验中，末出现致癌作用。

【药代动力学】动物实验显示：大鼠与比格犬单次口服来氟米特后，测其活性代谢产物a771726(m1)的血液浓度-时间曲线均符合二房室模型：t1/2为12.ooh-14.70h；tmax为1.93h-5.3h。小鼠口服来氟米特后，很快吸收并转化为活性代谢产物a771726(m1)，分布于全身各组织中，其中血含量最高，其余依次为肝、胃、肠、肾、肺、心、脾、睾丸、肌肉和脑。来氟米特在大鼠体内转化为代谢产物a771726(m1)主要由粪便排出，少量由尿液、胆汁排出。另据文献报道：来氟米特吸收进入人体后，迅速成为活性代谢产物a771726(m1)来发挥药理作用，偶尔能够在血浆中检测到低水平的来氟米特，因而来氟米特药代动力学研究是通过检测m1浓度变化来完成。

【贮 藏】密封，于阴凉处。

【包 装】10mg*14s/盒。

【有 效 期】24 月

【批准文号】国药准字h20080054

【生产企业】河北万岁药业有限公司