托吡酯片(妥泰)

【药品名称】

  通用名称：托吡酯片

  商品名称：托吡酯片(妥泰)

  英文名称：topiramate tablets

【主要成份】 本品主要成分为托吡酯。其化学名称为2,3:4,5-双-0-(1-甲基亚乙基）-β-d吡喃果糖氨基磺酸酯。

【成 份】

  分子式：c12h21no8s

   分子量：339.36

【性 状】 本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症/功能主治】本品用于初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者。本品用于成人及2～16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。

【规格型号】100mg*60s

【用法用量】推荐从低剂量开始治疗，逐渐加至有效剂量。剂量调整应从每晚口服50mg开始，服用1周。随后，每周增加剂量50mg-100mg，分两次服用。剂量应根据临床疗效进行调整。有些患者可能每日服用一次即可达到疗效。

【不良反应】根据约1800名受试者和患者应用妥泰的经验总结出本品在安全性方面的特性。依据标准who-art词典对报道的不良反应进行了分类。由于妥泰通常与其它抗癫痫药合用，因此不可能确定是哪种药物或是哪几种药物与不良反应有关。然而，在快速调整剂量的安慰剂对照试验中，最常见的不良反应主要为与中枢神经系统相关的症状，包括：共济失调、注意力受损、意识模糊、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡和思维异常。不常见的不良反应包括焦虑、遗忘、食欲不振、失语、抑郁、复视、情绪不稳、恶心、眼球震颤、言语表达障碍、味觉倒错、视觉异常和体重减轻。

【禁 忌】已知对本品过敏者禁用。

【注意事项】包括妥泰在内的抗癫痫药物应逐渐停药以使发作频率增高的可能性减至最低。在临床试验中，每周减量100mg/日。某些病人在无并发症的情况下停药过程可加速。原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除。肾脏清除的能力与肾脏的功能有关，而与年龄无关。伴有中度或重度肾功能损害的患者达到稳态血浆浓度的时间可能需10-15天，而肾功能正常的患者只需4-8天。由于已知有肾脏损害的患者，在每个剂量下达到稳态血浆浓度的时间有所延长，与所有患者一样，其剂量调整应依据临床疗效进行(如对发作的控制，副作用的发生)。某些患者，尤其是伴有潜在肾病因素的患者可能有增加肾结石形成的危险，建议大量饮水以降低肾结石形成的危险。肾结石的危险因素包括先前已有肾结石形成以及具有肾结石和高钙尿的家族史。在托吡酯治疗期间，无一危险因素被证明可确实导致肾结石形成。此外，患者所服用的其它与肾结石有关的药物可能也会增加危险因素。与所有抗癫痫药物一样，妥泰作用于中枢神经系统，可产生嗜睡、头晕或其它相关症状。这些不良反应不论是轻度或是中度，对驾驶汽车或操纵机器的患者都有潜在危险，患者在获得用药经验之前的危险更大。

【儿童用药】在12岁及12岁以下的儿童中应用妥泰的经验较少。

【老年患者用药】老年患者用药同成人。

【孕妇及哺乳期妇女用药】与其它抗癫痫药物相同，托吡酯在小鼠、大鼠和家兔中具有致畸性。在大鼠中，托吡酯可通过胎盘屏障。未在妊娠妇女中进行妥泰的研究。然而，只有在潜在利益超过对胎儿的可能的危险性时才可在妊娠期应用妥泰。托吡酯可自哺乳大鼠的乳汁中排出。尚不明确托吡酯是否可经人体乳汁排出。由于许多药物可经人体乳汁排泄，因此应在充分考虑药物对牌哺乳期的患者的重要性后决定是停止哺乳还是停止用药。

【药物相互作用】在本项目中，改变不超过15%即被定义为无影响。托吡酯片对其它抗癫痫药物的作用托吡酯与其它抗癫痫药物(苯妥英，卡马西平，丙戊酸，苯巴比妥，扑痫酮)加用治疗时，除在极少数病人中发现托吡酯与苯妥英合用时可导致苯妥英血浆浓度增高外，托吡酯对其它药物的稳态血浆浓度无影响。对苯妥英的影响可能是由于对某种酶的多晶型异构体(cyp2cmeph)的抑制作用导致的。因此，对任何服用苯妥英出现临床上的毒性症状或异常体征的患者均应监测其血浆苯妥英浓度。一项对癫痫患者进行的药物相互作用药代动力学研究显示，使用拉莫三嗪时，加用日剂量为100mg至400mg的托吡酯不会增加拉莫三嗪的稳态血浆浓度。停用平均日剂量为327mg的拉莫三嗪不会影响托吡酯的稳态血浆浓度。其它抗癫痫药物对托吡酯片的影响苯妥英和卡马西平可降低托吡酯的血浆浓度。在托吡酯治疗时加用或停用苯妥英或卡马西平时可能需要调整托吡酯的剂量。这应以临床疗效为依据来进行调整。丙戊酸的加用或停用不会产生临床上明显的托吡酯血浆浓度的改变，因此不需调整托吡酯剂量。这些相互作用的结果综述见下表：加用抗癫痫药物抗癫痫药物血药浓度托吡酯血药浓度pid-topamaxtablets25mg50mg100mg-lm-20050125-app14/18苯妥英-**↓卡马西平(cbz)-↓丙戊酸--拉莫三嗪--苯巴比妥-ns扑痫酮-ns-：对血浆药物浓度无影响**：个别患者血浆药物浓度增加↓：血浆药物浓度下降ns：未进行研究与其它药物的相互作用地高辛：一项单剂量临床研究发现因同时服用托吡酯，地高辛血清药-时曲线下面积下降12%。但此观察结果有无临床意义尚不明确。服用地高辛治疗的患者加用或停用托吡酯时都应注意监测地高辛的血清浓度。口服避孕药：在一项与口服避孕药(1mg炔诺酮/35g炔雌醇复方制剂)的药代动力学相互作用的研究中，只使用托吡酯一种抗癫痫药，且其剂量在50-200mg/日时，没有引起两种避孕药成分的血浆auc值发生统计学意义的显著变化。在另外一项研究中发现，当托吡酯与丙戊酸合用，且托吡酯剂量为200，400及800mg/日时，炔雌醇的血浆auc值显著降低，降低幅度分别为18%，21%及30%。在这两项研究中(托吡酯剂量范围为50-800mg/日)，托吡酯对炔诺酮的血浆auc值均不产生显著影响。在200-800mg/日托吡酯剂量范围内，炔雌醇血浆auc值的降低与托吡酯给药剂量有相关性，但在50―200mg/日剂量范围内此关系却并不显著。但以上这些变化的临床意义并不显著。托吡酯与口服避孕药合用时，避孕药的疗效可能会降低，从而增加非月经性出血的可能。同时服用含雌激素成份避孕药的患者，应随时向医生报告阴道流血的任何改变特征，即使未发生阴道非正常流血，仍然存在避孕药效力降低的可能性。氢氯噻嗪：在一项对健康志愿者进行的药物相互作用研究中，评价了单独使用及合用氢氯噻嗪(每日25mg)与托吡酯(每日2次，每次96mg)的稳态药代动力学特性。研究结果显示，在使用托吡酯时加入氢氯噻嗪，会使托吡酯的cmax升高27%，auc增加29%。尚不知此变化的临床意义。因此，在使用托吡酯时加入氢氯噻嗪，可能需要调整托吡酯的用药剂量。与托吡酯合用对氢氯噻嗪稳态药代动力学无显著影响。临床检验pid-topamaxtablets25mg50mg100mg-lm-20050125-app15/18结果显示，单独使用托吡酯或氢氯噻嗪后，血钾浓度有所降低，其降低程度大于两药物合用造成的血钾降低程度。中枢神经抑制剂：未进行过与乙醇或其它中枢神经抑制剂同服的临床研究，但是建议不要与乙醇或其它中枢神经抑制剂同服。二甲双胍：一项在健康志愿者体内进行的药物相互作用研究显示了单独使用二甲双胍和二甲双胍与托吡酯合用时的两种药物血浆中的稳态药代动力学。研究结果显示，在与托吡酯合用时，二甲双胍cmax和auc0-12h的平均值分别增加了18%和25%，而cl/f平均值下降了20%，但托吡酯并不影响二甲双胍的tmax。托吡酯对二甲双胍药动学的影响在临床上的意义尚不明确。与二甲双胍合用时，托吡酯的口服血浆清除率有所降低，尚不知改变的程度。二甲双胍对托吡酯药动学的影响在临床上的意义尚不明确。在接受二甲双胍治疗的患者，若增加或停止托吡酯的治疗，应密切注意常规监测以有效地控制其糖尿病病情。匹格列酮：在一项对健康志愿者进行的药物相互作用研究中，评价了单独使用及合用匹格列酮与托吡酯的稳态药代动力学特性。匹格列酮的auc降低15%，而cmax未受影响。此发现不具有统计学意义。可注意到，活性羟基代谢产物的cmax和auc分别下降13%和16%，活性酮基代谢产物的cmax和auc均下降60%。尚不知这些现象的临床意义。当与匹格列酮合用时，应注意对患者糖尿病病情的适当控制。其它药物：与其它易引起肾结石的药物同时使用时，可能会增加肾结石的风险。因此，在使用托吡酯片时，应避免使用这类药物，因为这些药物可能产生一种增加肾结石形成风险的生理环境。其它药物相互作用药代动力学研究：在临床研究中评价了托吡酯与其它药物的潜在药代动力学相互作用，研究结果汇总于下表。合用药物合用药物的浓度a托吡酯浓度a阿米替林-代谢产物去甲替林的cmax和auc升高29%ns双氢麦角胺(口服和皮下给药)氟哌啶醇还原代谢产物auc升高31%ns普萘洛尔4-羟基普萘洛尔cmax17%升升250mg(((日日(日(日(((cmax升高16%，auc升高17%(普萘洛尔剂量每2日(日((80mg)舒马曲坦(口服和皮下给药)-ns苯噻啶--pid-topamaxtablets25mg50mg100mg-lm-20050125-app16/18a%=与单独用药比较，cmax或auc平均变化量-=对原药的cmax或auc无影响(变化量≤15%)ns=未进行研究实验室检验：临床试验数据显示，使用托吡酯时血清碳酸氢盐水平会平均减少4mmol/l。

【药物过量】体征和症状曾有药物过量的报告，症状和体征包括惊厥，困倦，言语障碍，视力模糊，复视，精神损害，嗜睡，共济失调，木僵，低血压，腹痛，激越，眩晕和抑郁。多数病例的临床后果并不严重，但有多种药物(包括)过量后死亡的报告。过量可能导致严重的代谢性酸中毒。一名服用了96-110克托吡酯的患者因昏迷20-24小时被送入医院，3-4天后完全恢复。治疗急性中毒时，如刚刚摄入，应立即通过洗胃或催吐清除胃内尚未吸收的药物。体外试验显示活性炭可以吸收，还可以采取适当的支持性治疗。血液透析是清除体内托吡酯的一种有效方法。患者应大量补水。

【药理毒理】药理作用：生化研究得出与其抗癫痫作用有关的托吡酯的三个特性。由神经元持续去极化所反复激发的动作电位被托吡酯以时间依赖的模式阻断，表明托吡酯可阻断状态依赖的钠通道。托吡酯可提高γ-氨基丁酸（gaba）激活gabaa受体的频率，从而加强gaba诱导氯离子内流的能力，表明托吡酯可增强抑制性神经递质的作用。此作用不被苯二氮卓类拮抗剂氟马西尼阻断，托吡酯也不增加通道开放的持续时间，因此，托吡酯与苯巴比妥调节gabaa受体的方式不同。由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮卓类药物明显不同，其作用可能是调节苯二氮卓不敏感的gabaa受体亚型。托吡酯可拮抗红藻氨酸（kainate）激活兴奋性氨基酸（谷氨酸）的kainate/ampa（α－氨基－3－羟基－5－甲基异噁唑－4－丙酸）亚型，但对n－甲基－d－天冬氨酸（nmda）的nmda受体亚型无明显影响。托吡酯的上述作用在1μm至200μm范围内与浓度相关，1μm至10μm为产生最小作用的浓度范围。此外，托吡酯可抑制一些碳酸酐酶同工酶的作用。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱，并且不是托吡酯抗癫痫作用的主要特性。对小鼠进行的托吡酯与其它抗惊厥药物合用的研究表明：托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示协同抗惊厥作用，与苯妥英合用时显示加合抗惊厥作用。在控制较好的临床治疗中，未观察到托吡酯谷浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体产生耐受性。毒理在小鼠、大鼠、犬和家兔中对托吡酯进行的急性和慢性研究表明托吡酯可被很好耐受。仅在啮齿类动物中观察到胃上皮细胞增生，并且停药9周后大鼠的胃上皮细胞增生可恢复。仅在小鼠中观察到膀胱的平滑肌瘤（口服剂量增至300mg/kg，服用21个月时），并且似乎只发生在这一种属中。由于人体无类似情况发生，故认为无临床相关性。在对大鼠的致癌性研究中亦未观察到此类变化（口服托吡酯剂量增至120mg/kg/日，24个月）。在这些研究中所观察到的托吡酯的其它毒理和病理学作用可能与其较弱的药物代谢酶诱导作用或弱的碳酸酐酶抑制作用有关。尽管在剂量较低时（8mg/kg/日）即可观察到托吡酯对大鼠母系和父系的毒性，但当剂量加至100mg/kg/日时仍未观察到对雄性或雌性大鼠的生殖毒性。与其它抗癫痫药物一样，托吡酯对小鼠、大鼠和家兔有致畸性。在小鼠中，500mg/kg/日剂量的托吡酯可致胎仔重量和骨骼骨化减少，并出现母鼠毒性。所有药物组（20、100和500mg/kg/日）发生胎仔畸形的数目均增加，对于所发生的所有畸形或特殊的畸形均未观察到显著性差异或量效关系，表明可能有其它影响如母鼠毒性的因素存在。在大鼠中，剂量低至20mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母鼠和胚胎/胎仔毒性（胎仔体重和/或骨骼骨化减少），在400mg/kg/日以上剂量时可观察到致畸作用（肢体和足趾缺损）。在家兔中，剂量低至10mg/kg/日时即可观察到与剂量相关的母体毒性，降至35mg/kg/日时可观察到胚胎/胎仔毒性（致死率提高），在120mg/kg/日时可观察到致畸作用（肋骨和椎骨畸形）。在大鼠和家兔中观察到的致畸作用与碳酸酐酶抑制剂所产生的作用相似，与人体的畸形无关。雌性大鼠在妊娠和哺乳期口服托吡酯20或100mg/kg/日时对仔鼠的影响表现为出生时体重及哺乳期体重减轻。托吡酯可通过大鼠胎盘屏障。在一组体外、体内致突变试验中未观察到托吡酯的潜在基因毒性。

【药代动力学】与其它抗癫痫药物比较，托吡酯的药代动力学特点为：更长的半衰期，线性药代动力学，主要经肾清除，蛋白结合不显著，不具有临床相关活性代谢物。托吡酯不是药物代谢酶的强诱导剂，食物不影响药物吸收，不需要进行日常的血药浓度监测。在临床研究中发现，在托吡酯的血药浓度与疗效或不良反应之间无一致相关性。托吡酯可迅速、完全地被吸收。健康受试者口服托吡酯100mg可在2－3小时（tmax）后达到平均血浆峰值浓度（cmax），为1.5μg/ml。根据在尿中测定放射标记物的回收率得出口服100mg14c－托吡酯的平均吸收程度为81％。食物对托吡酯的生物利用度无临床上显著的影响。一般来说，有13－17％的托吡酯与血浆蛋白结合。托吡酯在红细胞上的结合位点容量较低，血浆浓度在4(g/ml以上时即可使其饱和。分布容积与剂量成反比。单次给药剂量在100－1200mg范围内，其平均表观分布容积为0.80-0.55l/kg。所观察到的性别对分布容积的影响为女性的分布容积约为男性的50％。这与女性病人体脂含量百分比比男性高有关，无临床意义。在健康志愿者中托吡酯不被广泛地代谢（约等于20％）。在合用具有药物代谢酶诱导作用的抗癫痫药的患者中有近50％的托吡酯被代谢。从人体的血浆、尿和粪中分离、定性及鉴别得出6种经羟基化作用、水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予14c－托吡酯后，每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到3％。对保留了托吡酯大部分结构的其中2种代谢产物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。在人体中原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除（至少为剂量的81％）。约有66％的14c－托吡酯在4天内以原形从尿中排泄。口服托吡酯50mg，每日两次，和口服100mg，每日两次，其平均肾脏清除率分别约为18ml/分和17ml/分。在大鼠研究中显示，肾小管对托吡酯具有重吸收作用。在与苯甲酸合用时，托吡酯的肾脏清除率显著提高。总体来说，口服后，人体的血浆清除率约为20－30ml/分钟。托吡酯血浆浓度的个体差异很小，因此可预测其药代动力学。健康志愿者单次口服托吡酯100-400mg时，呈线性药代动力学特性，血浆清除率保持恒定，药－时曲线下面积随剂量成比例增加。肾功能正常的患者可在4－8天达到稳态血浆浓度。健康受试者口服托吡酯100mg，每日两次，其平均cmax为6.76μg/ml。口服托吡酯50mg和100mg，每日两次后，其平均血浆清除半衰期约为21小时。根据国产托吡酯片剂在健康人体中的相对生物利用度研究报告，托吡酯片剂的平均血浆清除半衰期在中国健康志愿者中相对较长（随机交叉口服单剂量100mg的国产和进口托吡酯片剂，t1/2分别为30.19(5.01h和31.07(4.67h）。口服托吡酯100－400mg，每日两次，同时服用苯妥英或卡马西平，则血浆浓度随剂量增加而相应增高。对于肾功能不全的患者（clcr≤60ml/min），托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低。在晚期肾病的患者中，托吡酯的血浆清除率降低。与肾功能正常的患者相比，肾功能不全的患者在给予托吡酯后的血浆稳态药物浓度较高。血液透析可有效地清除血浆中的托吡酯。伴有中度至重度肝损伤的患者，其托吡酯的血浆清除率下降。在无潜在肾病的老年患者中，托吡酯的血浆清除率无变化。12岁以下儿童药代动力学：儿童使用本品进行与其他药物合用治疗时和成人一样，其药代动力学呈线性，清除率和剂量无关且稳态血浆浓度的增加与剂量成比例。然而，儿童有较高的清除率及较短的排除半衰期。因此，同剂量（mg/kg）的托吡酯其血浆浓度儿童要低于成人。与成人一样，诱导抗癫痫药代谢的肝酶将降低本品的稳态血浆药物浓度。

【贮 藏】避光密闭，干燥密闭。

【包 装】白色聚乙烯瓶装，60片/瓶。

【有 效 期】36 月

【批准文号】国药准字h20020557

【生产企业】西安杨森制药有限公司